Ruolo dell'Infliximab nella terapia della Malattia di Crohn in età pediatrica.

Prof. Paolo Lionetti

Dipartimento di Pediatria Università di Firenze – Ospedale Meyer

 

E mail : lionetti@unifi.it

 

Gli obiettivi della terapia della malattia di Crohn (MC) in età pediatrica sono quelli di indurre la remissione clinica e di laboratorio, consentire una crescita e uno sviluppo normali e una buona qualità di vita. Fino alla fine degli anni 90 i progressi nella terapia farmacologica della MC erano soprattutto indirizzati allo studio di nuove formulazioni a rilascio controllato di farmaci già esistenti. I principi generali della terapia delle Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali (MICI) si basavano e si basano tuttora sul grado di attività di malattia e sulla scelta della terapia che consente di indurre la remissione della malattia con il minor numero possibile di effetti collaterali.

Le problematiche relative alla crescita peculiari del MC in età pediatrica ha indotto i gastroenterologi pediatri ad utilizzare ad esempio la terapia nutrizionale molto di più frequentemente rispetto ai gastroenterologi dell'adulto. Più di recente è stato proposto un diverso approccio che si basa sull'uso precoce di farmaci che prima invece venivano introdotti dopo che il paziente era andato incontro ad una o più recidive.

In un recente studio multicentrico prospettico controllato con placebo è stata dimostrata l'efficacia della 6 mercaptopurina (6-MP) nel ridurre l'uso degli steroidi e nel mantenere la remissione della malattia quando introdotta da subito in pazienti con nuova diagnosi di MC moderata-severa (1). Negli ultimi dieci anni i progressi nel campo dell'immunologia mucosale che ha consentito di comprendere la cascata degli eventi immunopatologici che porta allo sviluppo dell'infiammazione cronica ha portato alla scoperta di nuovi prodotti biotecnologici da utilizzare nella terapia delle MICI. Tali terapie definite come biologiche presentano alcune caratteristiche che le differenziano dalle terapie farmacologiche classiche. Una volta identificata una determinata molecola importante nella sequenza della cascata degli eventi immunopatologici viene sviluppato, in genere con tecnologie ricombinante, un antagonista di quella molecola. Sono state utilizzate in terapia citochine ricombinanti, anticorpi monoclonali diretti contro citochine pro-infiammatorie, molecole di adesione, oligonucleotidi anti-senso. Con questo tipo di approccio la terapia diventa più specifica e viene diretta nei confronti di una determinata sequenza della cascata degli eventi che portano all'infiammazione mucosale cronica anziché agire a molti livelli come ad esempio la tradizionale terapia steroidea. La terapia biologica è stata utilizzata con successo in una serie di condizioni cliniche quali l'artrite reumatoide, la psoriasi, l'asma, il cancro, la pancreatite, la sclerosi multipla, le vasculiti e in genere le malattie autoimmuni. Negli ultimi anni più di 70 nuove molecole sono state testate in trial clinici  per la terapia delle MICI (2). L'infliximab è stato il primo farmaco di tipo biologico ad essere approvato dagli enti americano ed europeo per i farmaci (Food and Drug Administration ed EMEA) per la MC. Negli ultimi anni sono stati pubblicati numerosi trial clinici con questo farmaco con conseguente notevole diffusione  della sua utilizzazione. Si tratta di anticorpo monoclonale  anti-Tumor Necrosis Factor a ( TNFa ), in cui la componente variabile murina è stata trapiantata sulla componente anticorpale costante di tipo umano. L'anticorpo è pertanto chimerico (75% umano, 25% murino) è di tipo IgG1 ed è capace di legarsi oltre che al TNFa solubile anche a quello transmembrana  attivando il complemento con conseguente citotossicità anticorpo dipendente. La sua efficacia è probabilmente legata a questa proprietà di causare la lisi della cellule che producono il TNFa tramite la fissazione del complemento (3) e alla  capacità di indurre apoptosi del T linfocita (4). L'emivita dell'infliximab è di circa 9.5 giorni ma può essere evidenziata la sua presenza nel siero anche dopo 12 settimane da una singola infusione.

 

Perchè una terapia anti-TNFa

 

Il TNFa è una citochina pro-infiammatoria ed un importante mediatore dell'immunità naturale. Induce la produzione di altre citochine, l'espressione di molecole di adesione, la stimolazione del linfocita T e B, la soppressione dell'attività della lipoprotein-lipasi. Ha attività su molteplici organi ed apparati ed è causa di cachessia, riassorbimento osseo, febbre, mialgie, inibizione dell'ematopoiesi. Costituisce una molecola chiave per lo sviluppo e la perpetuazione della flogosi  cronica nella MC ed in altre condizioni quali l'artrite reumatoide e la psoriasi, avendo proprietà di attrarre le cellule infiammatorie, attivare la cascata coagulativa e indurre edema e la formazione di granulomi (5). Agli inizi degli anni 90 numerosi  studi hanno messo in evidenza aumentati livelli di TNFa nella mucosa intestinale di pazienti adulti e pediatrici con MICI. In bambini con MC il numero delle cellule che producono TNFa a livello della mucosa intestinale è aumentato (6) ed aumentate sono le concentrazioni fecali della proteina nelle fasi di attività di malattia (7). I trattamenti anti- TNFa possono avvenire a vari livelli: inibizione della trascrizione, della sintesi, della processazione e dell'attivazione. Si può interferire con la trascrizione della molecola con inbitori della fosfodiesterasi come la pentoxifillina, con oligonucleotidi anti-senso, con la talidomide che accelera la degradazione dell'RNA messaggero che codifica la proteina. Possono infine essere utilizzati degli anticorpi neutralizzanti. Oltre all'infliximab una altro anticorpo monoclinale, il CDP571, è stato utilizzato in trial clinici in pazienti con MC. Tale anticorpo è di tipo umanizzato (5% di composizione murina) sembra essere meno potente dell'infliximab ma presenta minori effetti collaterali. Infine, con tecnologia ricombinante è stata sintetizzata una forma solubile del recettore del TNFa, l'etarcenept che ha dato risultati buoni nel trattamento dell'artrite reumatoide ma abbastanza deludenti nella MC.

 

Trials clinici con l'infliximab

 

L'infliximab che inizialmente si chiamava cA2 è stato utilizzato sperimentalmente per la prima volta nel 1993 in una bambina di 13 anni con un MC refrattaria e malattia perianale. Quattordici mesi dopo la diagnosi non avendo risposto ai corticosteroidi e all'azatioprina gli fu infusa una dose di 10 mg/Kg che indusse una remissione per 3 mesi (8). Dopo questa segnalazione furono trattati 10 pazienti adulti con malattia colica steroido-resistente. In 8 su 10 si ottenne una remissione con un Crohn's Disease Activity Index (CDAI) inferiore a 150 otto settimane dopo l'infusione. Tutti i pazienti presentarono un significativo miglioramento delle lesioni ed le immagini endoscopiche prima e dopo il trattamento vennero pubblicate sulla copertina di Gastroenterology. Non furono osservati effetti collaterali ed i pazienti recidivarono dai 3 ai 6 mesi dopo il trattamento (9).

Venne quindi effettuato uno studio multicentrico internazionale a doppio ceco controllato con placebo in 108 pazienti adulti con malattia moderata-severa resistente al trattamento convenzionale. I pazienti furono suddivisi in quattro gruppi trattati rispettivamente con 5, 10, 20 /mg/Kg di infliximab e con placebo per una singola infusione. La risposta clinica considerata come una riduzione di 70 punti del CDAI e la remissione clinica (CDAI<150) furono valutate a 2, 4 e 12 settimane. Una  risposta clinica al farmaco fu osservata già precocemente a 2 settimane. A  4 settimane una risposta clinica era presente nel 81%, 50%, 64% e 17% dei pazienti rispettivamente trattati con 5, 10, 20 mg/Kg e con placebo. Globalmente il 33% dei pazienti trattati otteneva la remissione contro il 4% dei pazienti trattati con placebo. A 12 settimane permanevano differenze statisticamente significative fra i gruppi di trattamento e il gruppo con placebo, con una risposta migliore osservata nel gruppo trattato con la dose più bassa di 5 mg/Kg ad indicare un'assenza di correlazione fra efficacia e dosaggio utilizzato. I pazienti che non avevano risposto alla prima infusione furono ritrattati con una dose di 10 mg/Kg e  furono seguiti per altre 12 settimane ottenendo una risposta clinica nel 34% e la remissione nel 17% dei pazienti. Tali pazienti risultarono pertanto essere meno responsivi al trattamento. In questo studio due pazienti presentarono reazioni avverse immediate (dolore toracico e dispnea), un paziente presentò una colite da Salmonella, un altro ostruzione intestinale, tre pazienti risultarono positivi per il dosaggio degli anticorpi anti DNA a doppia elica, e 6 su 101 pazienti svilupparono anticorpi anti-anticorpo chimerico (HACA). La percentuale di soggetti HACA + fu probabilmente sottostimata in quanto il dosaggio venne effettuato a 12 settimane quando in due terzi dei pazienti era ancora presente l'infliximab in circolo. Al fine di valutare l'efficacia del farmaco nel mantenere la risposta e la sua sicurezza d'uso, 73 pazienti dello studio precedente furono arruolati al fine di valutare uno schema di ritrattamento (11). I pazienti che avevano risposto alla prima dose furono randomizzati in due gruppi uno trattato per quattro volte ogni 8 settimane con infliximab, l'altro con placebo. A 44 settimane il 66% dei pazienti del gruppo in ritrattamento mantenne la risposta clinica contro il 35% del gruppo trattato con placebo. Circa due terzi dei pazienti ritrattati mantenne la remissione dopo 8 settimane dall'ultima infusione e una migliore risposta clinica venne osservata nei pazienti che contemporaneamente assumevano 6-MP. Nello studio venne segnalato un paziente che dopo una storia di 30 anni di MC sviluppò un linfoma intestinale B linfocitario  9.5 mesi dopo una sola infusione di infliximab. In seguito il paziente sviluppò una sepsi e mori'. Sei pazienti dello schema di ritrattamento sospesero il farmaco per l'insorgenza di reazioni avverse di tipo immediato. Un paziente sviluppò una sindrome lupus-like  e due pazienti anticorpi anti DNA a doppia elica. Nel 17% dei pazienti fu riscontrata la presenza di HACA a basso titolo.

Un altro studio importante pubblicato nel 1999 riguarda l'utilizzazione dell'infliximab nella MC fistolizzante (12). Il farmaco venne utilizzato per uno studio multicentrico randomizzato a doppio ceco controllato con placebo in 94 pazienti adulti con fistole da almeno tre mesi. I pazienti furono divisi in tre gruppi due dei quali trattati con tre dosi di infliximab rispettivamente di 5 e 10 mg/kg al tempo 0 e poi a 2 e 6 settimane e uno con placebo. Una riduzione del drenaggio delle fistole di almeno il 50% fu ottenuta nel 68% dei pazienti trattati con 5 mg/kg, nel 56 % dei pazienti trattati con 10 mg/kg e nel 13% dei pazienti trattati con placebo. Una chiusura di tutte le fistole si ottenne negli stessi gruppi rispettivamente nel 55%, 38% e 13% dei pazienti. La durata media della risposta al trattamento fu di 3 mesi. Non si osservarono risultati migliori nei pazienti trattati contemporaneamente con 6-MP. In seguito al trattamento furono osservati i seguenti effetti collaterali : un paziente sospese il trattamento per una polmonite, un paziente presentò una ostruzione intestinale, uno ascessi alle braccia e alle gambe, uno un'ostruzione uretrale e uno un ascesso anale. Quattro pazienti presentarono lievi reazioni avverse immediate durante l'infusione. La presenza di anticorpi anti DNA a doppia elica fu riscontrato in 13% dei pazienti e HACA furono riscontrati nel 4% dei casi. Recentemente lo studio randomizzato ACCENT 1 ha dimostrato come i pazienti adulti con MC in fase attiva che rispondono clinicamente ad una prima dose di infliximab, hanno una maggiore probabilità di presentare una remissione di lunga durata (54 settimane) se sottoposti a terapia di mantenimento ogni 8 settimane (13).

 

Dati sulla sicurezza del farmaco

 

Dall'agosto 1998 più di 200.000 pazienti sono stati trattati nel mondo con l'infliximab. I trial clinici completi fra MC ed artrite reumatoide sono stati 15. In questi trial sono stati trattati complessivamente 1797 pazienti e 192 sono stati i pazienti che hanno ricevuto il placebo. La Centocor la ditta produttrice del farmaco riporta i seguenti dati sulla sicurezza del farmaco. La percentuale di pazienti trattati nei trial che ha presentato un'infezione è stata del 6.3 % contro il 6.8%  dei pazienti trattati con placebo. La sorveglianza post-marketing ha evidenziato 30 casi di tubercolosi compreso la miliare e localizzazioni extrapolmonari di tubercolosi. Si è quasi sempre trattato di una riattivazione di una tubercolosi latente. Per quanto riguarda le infezioni opportunistiche sono stati registrati dei casi di infezione da Pneumocysti carinii, istoplasmosi, aspergillosi, candidiasi sistemica, coccidiomicosi, listeriosi, infezione da citomegalovirus. Tredici sono i casi deceduti per infezioni opportunistiche. Nei trial clinici reazioni avverse all'infusione si sono verificate nel 20% dei casi, ma reazioni gravi si sono riscontrate solo nello 0.9 % dei casi. L'infusione è stata interrotta nel 2.6 % dei casi. Per quanto riguarda l'autoimmunità nei trial clinici il 46% dei pazienti ha sviluppato anticorpi anti nucleo contro il 15.3 % dei controlli. Il 17.9% ha sviluppato anticorpi anti DNA a doppia elica e segni clinici di una sindrome “lupus-like” si sono manifestati in 6 pazienti. Sono stati riportati casi di tumore maligno su 2292 pazienti con 6 casi di linfoma. L'incidenza di tumori maligni nei pazienti dei trial clinici non sembra essere diversa da quella che si riscontra nei pazienti con MC ed artrite reumatoide.

 

 

 

Indicazioni all'uso dell'infliximab

 

L'infliximab è in commercio dall'agosto 1998 dopo l'approvazione dell'ente americano per i farmaci (Food and Drug Administration). Le indicazioni iniziali al suo uso erano inizialmente  la MC refrattaria al trattamento convenzionale e la MC fistolizzante. L' Agenzia Europea per la Valutazione dei Medicinali (EMEA) in seguito alle problematiche relative alla sicurezza ha limitato le indicazioni all'uso dell'infliximab nella MC come segue :

Trattamento della malattia di Crohn di grado grave, in fase attiva, in pazienti che non hanno risposto nonostante un ciclo di terapia completo ed adeguato con un corticosteroide ed un immunosoppressore o in pazienti che non tollerano o presentano controindicazioni mediche per tali terapie.

Trattamento della malattia di Crohn fistolizzante, in pazienti che non hanno risposto nonostante un ciclo di terapia completo ed adeguato con trattamento convenzionale (inclusi antibiotici, drenaggio e terapia immunosoppressiva)

Viene raccomandato prima del trattamento uno screening per la tubercolosi. La tubercolosi attiva è una controindicazione al trattamento. In caso di positività ai test con la tubercolina viene raccomandata un'attenta valutazione del rapporto rischio/benefici della terapia con infliximab e la profilassi antitubercolare in caso si decida di trattare il paziente. Il farmaco è contoindicato in caso di insufficienza cardiaca.

 

 

 

 

 

 

L'esperienza pediatrica

 

Sebbene il primo paziente trattato con l'infliximab sia stata una bambina (8), l'esperienza pediatrica è ancora piuttosto limitata. E' infatti improponibile effettuare nei bambini studi a doppio ceco controllati con placebo.  In uno studio retrospettivo è stato osservato un miglioramento clinico a breve termine in 19 bambini ed adolescenti con MC intrattabile e cortico-dipendente (14). Dalla valutazione clinica in aperto di 15 bambini con MC refrattaria alla terapia medica (15), è risultato che la risposta clinica ad una singola infusione di infliximab è stata significativamente più lunga in quei bambini con una MC di recente insorgenza (< 2 anni dalla diagnosi) rispetto ai bambini con malattia di più lunga durata (> 2 anni dalla diagnosi). Da quando è disponibile in Europa, l'infliximab è stato usato in Italia in pazienti pediatrici selezionati con MC fistolizzante o refrattaria alla terapia medica. E' stato segnalato un caso di trattamento in una bambina con una forma fistolizzante severa di MC che aveva presentato una neurotossicità grave al trattamento con ciclosporina e che ha risposto ad una singola infusione di infliximab mantenendo la remissione per 7 mesi (16).

 

L'esperienza della Società Italiana di Gastroenterologia ed Epatologia Pediatrica (SIGEP)

 

In ambito SIGEP è stato recentemente attivato un registro dei casi trattati con infliximab (17).

 Dall'ottobre 1999 al marzo 2002 sono state valutate retrospettivamente le cartelle cliniche di 22 bambini, tra i 3.2 anni ed i 17.9 anni, trattati con infliximab in 8 centri pediatrici di riferimento per le MICI. Le indicazioni al trattamento sono state la MC refrattaria alla terapia convenzionale e/o la MC fistolizzante. I pazienti con fistole erano 13/22 (59%). L'infliximab è stato somministrato alla dose di 5 mg/Kg in infusione lenta, in regime di ricovero ospedaliero. Le eventuali infusioni successive sono state eseguite a giudizio del gastroenterologo pediatra.  I pazienti hanno effettuato da una a 8 infusioni per un numero totale di 73 infusioni. La MC è stata arbitrariamente  definita come recente se la durata di malattia era inferiore ad  un anno, e di lunga durata se era presente una storia superiore ad un anno di documentata malattia infiammatoria intestinale. Tutti i pazienti con malattia refrattaria presentavano una malattia di durata superiore ad un anno mentre 6/13 pazienti con fistole presentavano una malattia recente. L'attività di malattia è stata valutata con il Pediatric Crohn's Disease Activity Index (PCDAI) (18) e con la valutazione clinica delle fistole.  In tutti i pazienti è stato riscontrato un significativo miglioramento dopo la prima infusione. Il PCDAI medio nella popolazione studiata è diminuito da 41.2  a 16.2 a 4 settimane (p<0.01), a 13.7 a 8 (p<0.01) ed a 15.4 a18 settimane (p<0.01) indipendentemente dal numero di dosi effettuate. Se confrontato a 18 settimane, il PCDAI medio dei pazienti con MC recente e quello dei pazienti con MC di lunga durata, questo è risultato rispettivamente di 5.5  e 18.1 (p<0.05) (Figura).

Nella Tabella viene riportata la risposta al trattamento nei pazienti con fistole. Tutti i pazienti arruolati hanno presentato almeno una minima risposta al trattamento. A 16-18 settimane è stata ottenuta una completa risposta delle fistole in 5 bambini su 6 (83%) con MC recente, e in 2 bambini su 7 (29%) con MC di lunga durata. I pazienti con MC recente hanno avuto in media 2.3 infusioni di infliximab, e 3 su 6 hanno praticato una sola infusione. I pazienti con MC di lunga durata hanno avuto in media 3.7 infusioni di infliximab, e 1 su 16 ha praticato  una sola infusione. Sono state osservate reazioni avverse (rash, dispnea) in 2 bambini rispettivamente durante la 2° e 3° infusione di infliximab, che è stata quindi interrotta.

 

Conclusioni

 

I dati complessivi dell'esperienza nell'adulto e nel bambino dimostrano che l'infliximab è una terapia  molto efficace a breve termine per il trattamento con MC refrattaria e/o fistolizzante. Ancora non è chiaro lo schema di ritrattamento da adottare e quanto a lungo il farmaco possa essere utilizzato. I dati sulla sicurezza  limitano attualmente la sua utilizzazione alle forme refrattarie e fistolizzanti gravi che non rispondono al trattamento convenzionale. Esistono segnalazioni pediatriche che indicano una maggiore efficacia del farmaco quando utilizzato precocemente in soggetti di recente diagnosi. Anche se i dati sulla sicurezza  al momento attuale sconsigliano la sua utilizzazione nelle forme di recente diagnosi prima che sia stato effettuato un trattamento convenzionale è stato recentemente suggerito che l'uso precoce dell'infliximab o comunque una terapia medica aggressiva iniziata precocemente  possa variare la storia naturale della malattia e possa corrispondere ad un migliore decorso clinico a lungo termine.

 

 

BIBLIOGRAFIA

 

1)      Markowitz J, Grancher K, Kohn N et.al A multicenter trial of 6-mercaptopurine and prednisone in children with newly diagnosed Crohn's disease. Gastroenterology 2000;119:895-902

2)      Mamula P, Mascarenhas MR, Baldassano R. Biological and novel therapies for inflammatory bowel disease in children. Ped Clin N Am 2002, 49:1-25.

3)      Scallon BJ, Moore MA, Trinh H et al. Chimeric anti- TNFa monoclonal antibody cA2 binds recombinant transmembrane TNFa and activates immune-effector functions. Cytokine 1995:7:251-59

4)      T ten Hove, C van Montfrans, M P Peppelenbosch, et al. Infliximab treatment induces apoptosis of lamina propria T lymphocytes in Crohn's disease. Gut 2002;50:206–211.

5)      Eigler A, Sinha B, Hartmann G et al. Taming TNF: strategies to restrain this proinflammatory cytokine. Immunol Today 1997,18:487-92.

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10)  Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJ et al. A short term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor a  for Crohn's disease. N Engl J Med 1997; 337:1029-35.

11)  Rutgeerts P, D'Haens G, Targan S et al. Efficacy and safety of retreatment with anti-tumor necrosis factor antibody (infliximab) to maintain remission in Crohn's disease. Gastroenterology 1999; 117:761-769

12)  Present DH, Rutgeers P, Targan S et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn's disease. N Engl J Med 1999; 340:1398-1405.

13)  Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, et al.Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet 2002; 359:1541-1549

14)  Hyams JS,Markowitz J, Wyllie R. Use of infliximab in the treatment of Crohn's disease in children and adolescents. J Pediatr 2000;137:192-6

15)  Kugathasan S, Werlin SL, Martinez A et al. Prolonged duration of response in early but not late pediatric Crohn's disease. Am J Gastroenterol 2000;95:3189-94.

16)  Barabino A, Castellano E, Gandullia et al. A girl with severe fistulizing Crohn's disease. Dig Liver Dis  2000; 32:792-4

17)  Lionetti P, Barabino A, Bronzini F et al. Response to infliximab is related to disease duration in pediatric Crohn's disease. Gut 2002; 51,Sup 3, A 48.

18)  Hyams JS, Ferry GD, Mandel FS et al. Development and validation of a Pediatric Crohn's Disease Activity Index.J Pediatr Gastroenterol Nutr 1991;12439-47.

Tabella: Risposta all'Infliximab nei pazienti con fistole a 18 settimane dopo la prima infusione

Risposta completa 7/13 (54%) 2/7 (29%) 5/6 (83%)
Risposta parziale 3/13 (23%) 3/7 (42%) 0 (0%)
Risposta minima 3/13 (23%) 2/7 (29%) 1/6 (17%)